방사선치료와 같은 암 치료는 때때로 치료 부위뿐만 아니라 신체의 다른 부위에서도 종양을 축소시킬 수 있다. 이러한 현상을 지난 칼럼 80편과 81편을 통해 ‘앱스코팔 효과’라고 전하였으며, 이는 면역 체계가 멀리 떨어진 부위의 종양을 공격하도록 활성화될 때 발생한다. 이번 칼럼은 방사선치료와 함께 신체를 가온할 경우, 앱스코팔 효과의 실행 가능성을 어떻게 높일 수 있는지와 함께 온열치료의 작용기전을 살펴보겠다.
2. 온열치료 (Hyperthermia)
2-1) 면역세포 이동성 (Immune Cell Trafficking)
온열치료(HT)는 세포 사멸 효과를 높여 방사선치료(RT)의 효능을 증가시킨다. 열은 손상된 세포의 복구를 방해하여 DNA 단편화를 증가시키고, 특히 저산소성 종양 부위의 혈류와 산소 공급을 개선하여 방사선치료에 대한 감수성을 높인다.
저산소 상태와 중등도 온열치료의 병행은 대식세포가 초산화물을 생성하게 하며, 이는 혈관내피성장인자(VEGF) 발현 감소와 저산소유도인자(HIF-1) 억제로 이어진다. 종양 내 혈류 개선은 면역세포의 이동성 향상과 관련이 있으며, 항원제시세포(APC)가 종양과 림프절 사이를 더 효과적으로 이동할 수 있게 한다.
온열치료는 세포 접착 분자의 발현을 증가시켜 면역세포의 이동을 더욱 촉진한다. 정상 상태에서는 세포간접착분자(ICAM-1)와 막관통 단백질인 인테그린(integrin)의 발현이 낮아 면역세포가 TME에 접근하기 어렵지만, 국소 및 전신온열치료는 고내피정맥(HEV)을 통해 림프구의 종양 부위 이동을 증가시킨다.
발열 범위 온도(38~42°C)는 ICAM-1, L-selectin, CCL21의 내피세포 발현을 증가시키며, 이는 정상혈관에서는 나타나지 않고 종양부위에 선택적으로 세포독성 T세포를 유도한다. 또한, 림프구의 α4β7 인테그린 발현이 증가하여 고내피정맥(HEV)과의 상호작용이 강화되고, 이차림프 조직으로의 이동성이 향상된다.
결과적으로, 이러한 분자들의 발현 증가는 항원 특이적 T세포가 항원제시세포(APC)와 림프절에서 만날 가능성을 높이고, 백혈구가 풍부한 TME를 형성하여 전신 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다.
2-2) 온열치료에 의한 면역원성 유도 (HT-Triggered Immunogenicity)
Baronzio 등은 온열치료가 두 가지 방식으로 항원 제시를 증가시킨다고 설명한다:
(i) 종양세포의 면역원성 증가
(ii) HSP 및 공동자극분자의 생성 증가
일부 연구에서는 열에 노출된 후 종양관련항원(TAA) 발현이 증가한다고 보고하지만, 다른 연구에서는 TAA 또는 MHC-I 발현이 감소하여 면역원성이 저하된다고 보고한다. 일반적으로 45°C 이상에서는 MHC-I 발현이 감소하지만, 45°C 이하에서는 영향을 받지 않는다.
온열치료와 방사선치료에 노출된 종양세포는 HSP70의 세포외 발현이 크게 증가하며, 이는 수지상 세포(DC)의 이동과 항원 제시를 촉진한다. 또한 온열치료는 수지상 세포(DC)와 대식세포에서 TLR2 및 TLR4 발현을 증가시키고, IL-12 및 TNF-α 생성(Th1 세포 유도 사이토카인)을 자극하며, CTL의 FasL 발현 증가, TAA의 교차 제시, DC의 림프절 이동성 증가, MHC-I/II, CD80, CD86 발현 증가 등을 유도한다.
결과적으로, 발열 범위 온도는 수지상 세포(DC)가 종양 항원을 T세포에 교차 제시하는 능력을 향상시켜 T세포의 활성화 및 종양에 대한 면역 반응을 유도한다.
2-3) 열충격단백질 (Heat-Shock Proteins, HSPs)
열에 노출되면 열충격인자(HSF)가 활성화되어 수 분 내에 다양한 열충격단백질(HSPs)을 생성한다. HSP의 발현은 특정 온도 임계값까지 선형적으로 증가하며, 이 임계값을 넘으면 HSP 생성이 억제되고 열내성(thermotolerance)으로 인해 세포 사멸이 발생한다.
HSP는 면역 자극물질로도 작용하며, 펩타이드와 결합된 형태로 종양세포 표면에 발현되거나 세포 외부로 방출될 때 선천 면역 시스템에 의해 인식되어 수지상 세포(DC)와 대식세포를 활성화시킨다. 이 과정은 IL-6, IL-12, TNF-α 등의 염증성 사이토카인 분비를 동반하며, 이는 수지상 세포(DC)가 Th1 보조 T세포로 분화하는 데 도움을 준다.
HSP에 결합된 항원을 항원제시세포(APC)가 인식하면 항원 특이적 CTL 반응이 유도된다. 이 교차 제시(cross-presentation)는 자유 항원보다 더 빠르고 효율적이며, 후천 면역 시스템의 관여를 시사한다.
특히 HSP70은 가장 면역원성이 높은 HSP로 알려져 있으며, HT에 노출된 후 표면 발현이 증가하여 NK세포의 용해 능력을 강화한다. HSP70은 엑소좀을 통해 방출되는 것으로 추정되며, 이는 NK세포의 이동성과 용해 능력을 더욱 향상시킨다.
HSP70을 포함한 엑소좀은 CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL20 등의 케모카인을 통해 DC와 T세포를 유인하고 활성화한다. 또한, HSP60과 HSP90도 항원 제시 과정에서 IFN-γ 생성을 통해 T세포 활성화에 관여한다.
요약하자면, 열 스트레스 후 방출된 HSP70 복합체는 면역 시스템에 위험 신호로 작용하며, 엑소좀 매개 사이토카인 및 케모카인 방출을 통해 수지상 세포(DC)를 유도한다. 이때, 수지상 세포는 종양관련항원(TAA)을 흡수하여 림프절에서 CTL을 활성화하고 프라이밍함으로써 전신 항종양 반응을 유도한다. 또한 HT(온열치료)는 T세포 수용체(TCR) 구성 요소를 사전 결합시켜 T세포 신호 전달과 효과기 T세포 분화의 문턱을 낮춘다.
2-4) 자연살해세포 (Natural Killer Cells, NK Cells)
NK세포는 온열치료의 항암 효과에서 핵심적인 역할을 한다. NK세포는 MHC-I 분자를 하향 조절하여 CTL의 인식을 회피하는 종양세포를 제거한다. 특정 NK세포는 CTL에게는 “보이지 않지만” MHC발현이 없는 종양 세포를 인식하여 공격할 수 있다.
40°C 이하의 경미한 온열치료는 NK세포 표면의 NKG2D 자극 수용체를 클러스터링하고, 종양세포 표면의 HSP70과 MICA 발현을 증가시켜 NK세포의 세포독성을 강화한다. 그러나 온열치료에 의한 고온 환경에서는 이 효과가 반전되어 NK세포의 활성도가 감소한다.
온열치료는 또한 호중구(neutrophil)를 종양부위로 유도하고, 과립구의 항암 특성을 강화한다. 온열치료가 M2형 대식세포를 M1형으로 전환시키는지에 대해서는 아직 명확하지 않다. 다만, 이는 M2형 대식세포와 연관된 TNF-α와 PGE2의 방출과 관련이 있을 수 있다.
2-5) 결론 (Concluding Remarks)
전반적으로, 41°C까지의 발열 온도에서 면역 자극이 발생하며, 이는 DAMPs 방출 증가, 면역세포 이동성 향상, T세포 및 NK세포의 세포독성 증가를 포함한다. [그림 1]은 RT와 HT가 유도하는 면역 반응 경로를 도식화한 것이다.
[그림 1] 방사선치료와 온열치료에 의해 유도된 면역 반응의 도식적 표현
이론적으로, 온열치료와 방사선치료는 상호 보완적이며 시너지 효과를 내는 면역학적 경로를 공유한다. 두 치료법 모두 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)의 방출을 자극하고, 림프구의 이동성을 증가시키며, 세포 사멸 유도에 있어 서로를 보완한다.
온열치료의 적용은 방사선치료가 전신적인 항종양 면역 반응을 유도하고 앱스코팔 효과를 일으킬 가능성을 높인다. 비록 종양과 그 종양 미세환경(TME)은 TGF-β의 분비, 골수유래 억제세포(MDSC), M2형 대식세포, 조절 T세포(Treg)의 존재로 인해 여전히 강한 면역 억제 상태를 유지하고 있지만, 이 조합은 암에 대한 신체의 자연적인 방어력을 강화하여 더 많은 환자에게서 광범위한 종양 감소와 잠재적인 암 치료 결과 개선에 도움이 되는 유망한 방법을 제공할 수 있다.
결과적으로 방사선치료와 온열치료 모두 면역 체계에 위험 신호를 보내 암세포를 인식하고 공격하도록 돕는 방식으로 작동한다. 이는 두 치료법이 특정 단백질을 방출하고 종양으로의 혈류를 개선하여 면역 활동을 증가시킴으로써 면역 세포가 암세포에 쉽게 도달하고 공격할 수 있도록 하기 때문이다.
따라서, 온열치료와 방사선치료의 병행이 면역 억제성 종양 미세환경(TME)을 면역 자극성 환경으로 전환할 수 있는지 등 면역학적 잠재력을 확인하기 위한 연구자들의 추가 연구와 탐구가 매우 중요하다. 이는 결국 혁신적인 암 치료법에 한 걸음 더 다가가는 희망이 될 것이다.
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